欧盟发布曲马多的中枢神经系统不良反应的风险以及在老年和肝肾功能受损患者中的剂量调整信息 [2012-09-25]

　　曲马多是一种作用于中枢的阿片类镇痛药，机制为抑制神经元去甲肾上腺素的再摄取和增强5羟色胺的释放，临床用于中至重度疼痛的治疗。在评估了意大利主管当局进行的与曲马多相关的安全性回顾之后，PhVWP同意评估曲马多相关的安全性问题，包括老年和肝肾功能不全患者中的剂量调整以及癫痫、5羟色胺综合征、自杀意念和行为等不良反应。评估的数据包括临床和药代动力学试验数据、定期安全性更新报告（PSUR）以及最初上市许可证持有人提供的自发不良反应报告。并向最初上市许可证持有人发送了两个问题清单，对其回应（包括对医学文献的回顾）也进行评估。

　　评估结果1：75岁以上患者的剂量调整问题

　　纳入老年患者的临床试验的数据中未表明这一年龄组中不良事件发生频率高于其他年龄组。并且，这些数据提示，不同年龄组中达到理想的疼痛缓解效果且不良反应最少所需的每日剂量相似。

　　在年龄低于75岁的患者中，未显示年龄对曲马多的药代动力学存在显著性影响。但在年龄超过75岁的患者中，曲马多的清除半衰期延长了大约15%，并且曲线下面积（AUC）增加了大约50%，受试者之间的变异度较高。在年龄超过75岁的患者中，平均最大血浆浓度增加了30%，对于一些患者，可能代表药物过量。

　　在这些数据基础上，PhVWP的结论为：未证实对于年龄超过75岁的患者减低整体剂量的建议是合理的。尤其认为，美国的曲马多处方信息中建议的将最大每日剂量降至300 mg的做法是没有科学依据的。

　　PhVWP认为，当前在EU经过授权的含曲马多药品的最初产品特征总结（SmPC）中都已通过如下建议提及75岁以上患者中清除半衰期可能延长的问题：“必要时，可根据患者的需要，延长用药间隔”。根据目前可获取的数据，尚无法针对用药间隔延长提出更精确的建议。

　　总体上，PhVWP认为降低最大每日剂量或指定特定的用药间隔可能导致一些75岁以上患者用药剂量不足。

　　评估结果2：对于肝脏或肾脏功能受损患者的剂量调整问题

　　临床试验和PSURs的描述中，均未见对于肝脏或肾脏功能受损患者存在特殊风险。在肾功能受损患者中，平均最大血浆浓度增加了大约20%，AUC增幅较大，且终末半衰期延长。但受试者间的变异度较高，并且未发现肾脏受损程度与AUC或终末半衰期之间存在任何关系。

　　在任何程度肝脏受损患者中，最大血浆浓度最多增加50%，对于某些患者，这可能代表药物过量。在仅有轻至中度受损的患者中，观察到的增幅较小。平均AUC和终末半衰期增幅也较大，最大增幅达200%。在肝脏受损程度（Child Pugh分级A或B）与平均AUC和终末半衰期之间似乎存在一定关系。但在肝脏受损患者中，受试者间的药代动力学参数变异度较高。未见各种程度肝脏受损与平均AUC增加和终末半衰期延长之间的清晰关系。

　　基于上述数据，PhVWP的结论为：在肾脏或肝脏受损患者中，未能证实总体剂量降低、降低最大每日剂量或延长用药间隔的做法是合理的。特别是，对于肾小球滤过率（GFR）低于30 ml/min以及患有肝硬化或严重肝功能不全的患者给予特殊建议似乎是没有科学依据的。认为在当前的发起人SmPC中已提及肾脏或肝脏受损患者可能发生清除半衰期延长的问题，包含在下面这一条建议中：“应根据患者需要，认真考虑对于这些患者是否需要延长用药间隔”。根据目前可获取的数据，尚无法针对用药间隔延长提出更精确的建议。

　　总体上，PhVWP认为降低最大每日剂量或特定的用药间隔可能导致一些肾脏或肝脏受损患者用药剂量不足。

　　总体用药建议

　　PhhWP指出，当前的发起人SmPC已包含介绍性说明，在SmPC的章节4.2中提到“应根据疼痛程度和个体患者的敏感性调整剂量”。并且在4.2节关于成人和12岁以上青少年的声明中进一步指出“一般应选择最低的有效镇痛剂量”。PhVWP的结论为，在介绍性说明语句之后应纳入后面一项建议。药物剂型对一般人群和肾脏或肝脏受损患者用药的影响现有的含曲马多药品包括速释或缓释剂型。因为上述关于用药的结论都是一般性的，因此适用于速释和缓释剂型。

　　在使用缓释剂型的情况下，延长用药间隔可能意味着曲马多每日仅使用一次，而非两次。关于肾脏或肝脏受损的患者，PhVWP指出，在当前的缓释剂型发起人SmPC中包含如下声明“对于严重肾和/或肝功能不全的病例，不建议使用曲马多缓释片剂。”抽搐风险除当前发起人SmPC中描述的抽搐风险增高患者人群外，PhVWP确定同时使用某些合并用药的患者因药物相互作用而致抽搐风险增高。以下活性药物成分在SmPC的章节4.5中并未明确指出，但这些药物成分与导致2份以上自发不良反应病例报告中发生抽搐的药物相互作用相关，包括安非他酮、米氮平、四氢大麻酚和文拉法辛。

　　PhVWP的结论为，在SmPC的章节4.5中应增加安非他酮、米氮平和四氢大麻酚和5羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂类药物（SNRI），SNRI类药物中包括文法拉辛和度洛西汀，也有报告称这些药物可与曲马多发生相互作用并导致抽搐。目前，对于收到不超过2份惊厥报告的已知可能降低癫痫发作阈值的药物成分的分析中，未发现更多需要纳入SmPC章节4.5的药物种类或单一药物成分。但PhVWP的结论为，对于所有涉及惊厥的病例，应进行持续密切监测，在之后的监测中，如发现有必要，应在SmPC章节4.5中增加更多药物种类或药物成分。

 

　　欧盟限制降钙素产品的使用 [2012-09-25]

　　2012年7月19日，欧洲药品管理局（EMA）完成了一项对含降钙素药品的利益和风险的评估，结论为：有证据显示，长期使用此类药品可导致癌症风险小幅增高。人用药品管理委员会（CHMP）建议，应将此类药品仅应用于短期治疗Paget病、因突然制动导致的急性骨缺失和癌症引起的高钙血症。该委员会的另一结论为，在骨质疏松症治疗中，含降钙素药品的获益未能超出其带来的风险，因此不应再将此类产品用于骨质疏松症的治疗。

　　降钙素是一种能增加骨钙量和降低血液中钙浓度的激素。实验室中生产的降钙素用作药物，用于治疗和预防骨钙丢失的疾病。在欧盟，这些药物用于治疗骨质疏松症、Paget病（一种影响骨重塑并可能导致骨变形的疾病）和癌症引起的高钙血症，也用于预防突然制动引起的急性骨缺失，如近期发生骨质疏松性骨折的患者。含降钙素药品的注射液或输注液（用于静脉点滴）于1973年起在欧盟上市销售，鼻腔喷雾剂也于1987年起上市销售。这些制剂目前已在多数欧盟国家上市销售。

　　之前有两项对一种尚未批准的口服降钙素的研究的初步结果提示，此类药品与前列腺癌之间可能存在关联性，因此CHMP启动了此次评估。上述两项研究的结果是在2010年11月上报欧盟国家的监管机构的。2004年，英国的药品监管机构曾对降钙素与前列腺癌之间的可能关联性进行了研究，但基于当时的证据，无法明确二者之间的因果关系。欧盟的PhVWP在2009年和2010年又对这一问题进行了研究，结论为无法排除降钙素与前列腺癌进展之间存在因果关联。在接到上述关于未批准口服药物的研究数据后，英国药品管理当局要求CHMP进行一项对含降钙素药品的风险-效益平衡的全面评估，并提出关于维持、变化、暂停或撤销其在欧盟市场授权的意见。

　　除上述两项未批准口服降钙素药品的研究数据之外，CHMP还回顾了药品上市公司提供的所有可获取的含降钙素药品的效益和风险数据，以及来自学术文献和来自第三方的数据。此外，CHMP还回顾了上市后安全性数据、随机对照研究和实验性癌症研究中的数据。

　　在对所有可获取数据进行评估后，CHMP指出，长期接受降钙素治疗的患者中发生各种类型癌症的患者比例要高于服用安慰剂的患者。尽管这些研究中报告的癌症发生率较低，但可以看到不同剂型癌症发生率的增高幅度不同，口服剂型增高幅度最小（0.7%），鼻用剂型的增高幅度最大（2.4%）。考虑到长期使用此类药物的癌症发生率增高以及降钙素在绝经后骨质疏松症治疗中降低椎体骨折的效益的有限性，CHMP认为，在这种情况下，降钙素治疗的效益未能超出其带来的风险。因为鼻腔喷雾剂仅用于骨质疏松症的治疗，故CHMP建议停用这一剂型。降钙素仅在以下应用适应症中保持有利的效益-风险平衡：治疗无法采用其他药物治疗的Paget病患者、预防因突然制动导致的急性骨缺失（如近期发生骨质疏松性骨折的患者）以及治疗癌症引起的高钙血症。但即使是用于这些适应症，CHMP仍建议使用最小有效剂量和尽可能缩短使用时间。

　　CHMP对患者的建议：

　　● 不再将降钙素用于治疗骨质疏松症。建议正在使用降钙素鼻腔喷雾剂或其他剂型降钙素治疗骨质疏松症的患者在定期随诊时咨询医生，医生将为其推荐合适的替代治疗。

　　● 正在接受注射降钙素治疗的患者如有任何疑问，应咨询其医生或药剂师。

　　CHMP对处方医生的建议：

　　● 处方医生应注意，降钙素不再用于治疗骨质疏松症。

　　● 目前，可以使用的降钙素剂型仅为注射或输注溶液，并且仅可用于：

　　- 预防突然制动导致的急性骨缺失，建议治疗期为2周，最长不超过4周；

　　- Paget病，仅限用于对其他治疗无效或不适于使用其他治疗的患者，并且通常将治疗期限定为3个月（考虑到风险与效益，也可给予更长期治疗和定期重复治疗）；

　　- 癌症引起的高钙血症。

　　● 降钙素治疗应使用最小的有效剂量并尽可能缩短治疗期。

 

　　警惕盐酸氨溴索注射剂的严重过敏反应 [2012-09-06]

　　氨溴索为溴已新在体内的活性代谢物，能促进肺表面活性物质的分泌及气道液体分泌，使痰中的粘多糖蛋白纤维断裂，促进粘痰溶解，显著降低痰粘度，增强支气管粘膜纤毛运动，促进痰液排出。适用于急、慢性呼吸道疾病，如急、慢性支气管哮喘、支气管扩张、肺结核等引起的痰液粘稠、咳痰困难，早产儿及新生儿呼吸窘迫综合征，术后肺部并发症的预防性治疗。已上市的盐酸氨溴索注射制剂包括：盐酸氨溴索注射液、注射用盐酸氨溴索、盐酸氨溴索葡萄糖注射液和盐酸氨溴氯化钠索注射液。

　　2011年1月1日至2011年12月31日，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库共收到有关盐酸氨溴索注射剂药品不良反应/事件病例报告2973例，其中严重病例报告169例。严重不良反应/事件累及系统排名前三位的依次为：全身性损害、呼吸系统损害、心血管系统一般损害，三者合计占总例次的74.63%。此外还有皮肤损害、中枢及外周神经系统损害、胃肠系统损害等。严重病例中，79例为儿童病例（占46.75%）。

　　一、严重病例的临床表现

　　居前3位的不良反应表现依次为：过敏样反应（45例次，16.79%）、呼吸困难（31例次，11.57%）和过敏性休克（29例次，10.82%）。此外还有寒战、高热、紫绀、胸闷等。

　　典型病例1：

　　患者，男，46岁，因“肺部感染”使用盐酸氨溴索注射液30mg静脉滴注，每日一次，用药约10分钟后，出现胸闷、头晕，观察患者口唇发绀，面色苍白，意识恍惚，测血压60/40mmHg。立即停药，并给予吸氧，静脉推注地塞米松注射液10mg，肌注肾上腺素1mg，约15分钟后，上述症状缓解，测血压110/70 mmHg，留院观察。

　　二、儿童用药问题

　　国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中，盐酸氨溴索注射剂不良反应/事件报告分析显示，该产品在临床上存在不合理使用的现象，此现象在儿童病例中尤为突出。79例儿童严重不良反应/事件的病例报告中，用药剂量超出盐酸氨溴索剂量范围的51例，占严重病例的64.56%。

　　典型病例2：

　　患儿，女，2岁10个月，因支气管肺炎就诊，给予盐酸氨溴索7.5mg，每日1次，静脉滴注2—3分钟后患儿出现脸发白、口周发麻、呼吸减慢等症状，立即停药，查体：血压70/40mmHg、心跳70—80次/min，静脉滴注生理盐水、肾上腺素、地塞米松、多巴胺，1小时后，症状缓解，转住院观察。

　　三、相关建议

　　1. 鉴于与盐酸氨溴索注射剂相关的严重不良反应较多，除与药品本身特性有关外，还与多种因素如患者个体差异、超剂量使用、不合理给药途径、不当配伍用药、输液速度过快等有关，建议临床医生在使用盐酸氨溴索注射剂时，需注意用药剂量和特殊人群，避免超适应症用药，对有过敏史、高敏状态，如支气管哮喘等气道高反应患者慎用；严禁盐酸氨溴索注射剂与其他药品混合同瓶滴注，注意配伍用药，避免与偏碱性液体、头孢类抗生素、中药注射剂等配伍使用。

　　2. 建议药品生产企业修改完善药品说明书相关内容，加强药品上市后不良反应监测，积极开展质量和工艺方面的研究，同时做好安全用药宣传和培训，指导临床合理用药,保障公众用药安全。

 

　　FDA发布关于阿奇霉素与心源性死亡风险的声明[2012-08-07]

　　美国食品与药品监督管理局（FDA）于2012年5月17日发表声明，称已获知发表于2012年5月17日的《新英格兰医学杂志》的一项研究，该研究中比较了接受阿奇霉素、阿莫西林、环丙沙星、左氧氟沙星和不接受抗生素药物治疗患者的心源性死亡风险。该研究表明，与接受阿莫西林、环丙沙星或不接受任何药物治疗的患者相比，接受5日疗程阿奇霉素治疗的患者心源性死亡和全因死亡风险小幅升高，与左氧氟沙星引起的心源性死亡风险相似。FDA正在对这项研究的结果进行评估，并将及时公布新的相关信息。

　　阿奇霉素属于大环内酯类抗生素。该研究是一项队列研究，目的是监测与药物的短期心脏作用相关的死亡风险的增加。该队列研究中包含接受阿奇霉素（347,795 次处方）治疗的患者、倾向性评分匹配的未接受抗生素治疗的人群（1,391,180个对照间期）以及接受阿莫西林（1,348,672次处方）、环丙沙星（264,626次处方）或左氧氟沙星（193,906次处方）治疗的患者。

　　在为期5天的治疗期间，与未接受抗生素治疗者相比，接受阿奇霉素治疗患者心源性死亡（风险率为2.88；95%可信区间[CI] 1.79~4.63；P<0.001）和全因死亡风险增高（风险率为1.85；95% CI为1.25~ 2.75；P=0.002）。在治疗期间，接受阿莫西林治疗患者的死亡风险无增高。与阿莫西林相比，阿奇霉素与心源性死亡（风险率为为2.49；95% CI为1.38~ 4.50；P=0.002）和全因死亡风险增高相关（风险率为2.02；95% CI为1.24~ 3.30；P=0.005），估计每100万疗程增加47例心源性死亡。对于基线心血管疾病风险处于最高十分位数的患者，估计每100万疗程增加245例心源性死亡。阿奇霉素相关心源性死亡风险显著高于环丙沙星，但与左氧氟沙星无显著性差异。

　　该研究得出结论认为，在为期5天的阿奇霉素治疗期间，心源性死亡风险有小幅绝对增加，尤其是在心血管疾病高危患者中风险增高最为显著。值得关注的是，在发表的这项研究中，阿奇霉素是评估的唯一的大环内酯类抗生素；该研究中未涉及其他大环内酯类抗生素药物如克拉霉素和红霉素对心源性死亡的潜在影响。

　　FDA建议在获得医务人员认可之前，正在接受阿奇霉素治疗的患者不可擅自停药。医务人员在处方或给予抗生素类药物治疗时，应了解患者有无发生QT间期延长和心律失常的潜在风险

　　阿奇霉素具有一定的心血管影响，尤其是与QT间期延长相关。QT间期延长相关可能导致尖端扭转型室速(TdP)，这是一种致死性心律异常。FDA于2012年3月修改了Zmax（阿奇霉素缓释口服混悬剂）药品说明书的警告和注意事项部分，增加了关于QT间期延长风险的信息，这种事件的发生率较低。克拉霉素和红霉素的药品说明书警示部分中也包含了关于QT间期延长的信息。FDA正在更新其他大环内酯类抗生素药物说明书中的风险信息。

 

　　加拿大警示米诺环素在青少年中引起药物性红斑狼疮和自身免疫性肝炎 [2012-07-11]

　　米诺环素是一种具有抗菌和消炎双重特性的第二代四环素。目前在加拿大用于治疗各种感染。由于痤疮的发病机制包括细菌增殖（痤疮丙酸杆菌）和炎症，因此，常超适应症处方口服抗菌药（如四环素）用于治疗中度至重度痤疮。口服抗菌药通常至少需要六周才可看到治疗效果，且治疗可持续数个月。

　　自身免疫性疾病如红斑狼疮和自身免疫性肝炎与使用一些健康产品（包括米诺环素）有关。当这些疾病与药物使用相关时，虽然作用机制不是很清楚，但通常与长期用药有关。系统性红斑狼疮是最常见的自身免疫性疾病之一，这些病例中的10％与药物使用相关。药源性红斑狼疮能够产生包括肌痛、关节痛和浆膜炎在内的症状，及炎症标志物升高和抗核抗体异常。米诺环素诱导的自身免疫性肝炎与自身免疫性肝炎有许多相似特征，如存在抗核抗体和抗平滑肌抗体、免疫球蛋白水平升高和组织学特征。

　　通常认为米诺环素引起药物性红斑狼疮的风险较低。然而，与长期使用米诺环素相关的药物性红斑狼疮和药物性自身免疫性肝炎之间的临床表现有显著的交叉。而且，米诺环素诱导红斑狼疮和自身免疫性肝炎证据充分。

　　截至2011年9月30日，加拿大卫生部收到怀疑与使用米诺环素相关的在青少年中发生的4例药物性红斑狼疮和3例自身免疫性肝炎报告，所有不良反应均是严重不良反应，均使用米诺环素治疗痤疮，发生时间在2004年和2009年之间（详见表1）。

　　表 1：截至2011年9月30日报告至加拿大卫生部的7例怀疑与使用米诺环素治疗青少年痤疮发生的药物性红斑狼疮和自身免疫性肝炎的报告汇总

　　病例 年龄/性别 不良反应 (AR) 暴露持续时间 结局

　　1 15/女性 药物性红斑狼疮 20个月 康复

　　2 15/女性 药物性红斑狼疮 5个月 康复

　　3 16/女性 药物性红斑狼疮 9个月 未康复

　　4 17/女性 药物性红斑狼疮 3周 康复

　　5 16/男性 自身免疫性肝炎 8个月 康复

　　6 15/女性 自身免疫性肝炎 2年 康复

　　7 18/男性 自身免疫性肝炎 未指明 康复

　　2006、2007和2011年还报告了3例病例，但并未列在上述表格内，主要是由于3例报告均未确诊，其中前两个病例是药物性红斑狼疮，第3个病例是自身免疫性肝炎。首个病例是在一位15岁女孩服用米诺环素18个月后发生了药物性红斑狼疮常见的实验室结果异常（抗核抗体阳性）和关节痛。第2个病例也是一位15岁的女孩，使用米诺环素12个月后发生了类系统性红斑疾病。第3个病例是一位14岁女孩服用米诺环素14个月后出现了肝炎、多关节痛和多发性关节炎，据报告是发生了自身免疫性疾病。

　　米诺环素诱导的红斑狼疮是发生在接受痤疮治疗的健康青少年中的严重不良反应。他们的临床症状在停药后常可逆转。然而，如果未意识到米诺环素可引起自身免疫性肝炎，且持续药物暴露，则可能发展为肝纤维化和慢性肝病。医务人员应注意与长期使用米诺环素相关的自身免疫性疾病的风险。

 

　　加拿大卫生部警告多潘立酮心律失常和心源性猝死风险[2012-05-16]

　　2012年3月2日，加拿大卫生部发布了致医疗专业人员的信，警告马来酸多潘立酮与严重室性心律失常和心源性猝死风险相关。

　　多潘立酮适用于成年人慢性和亚急性胃炎以及糖尿病胃轻瘫患者，对这些疾病伴发的上消化道胃肠动力障碍进行对症治疗。多潘立酮也适用于预防与使用多巴胺激动剂类抗帕金森病药物（抗震颤麻痹药）相关的胃肠道症状。

　　对荷兰综合的初级医疗数据库进行的基于人群的病例对照研究1表明，口服多潘立酮与心源性猝死的危险性升高有关，每日用药剂量超过30mg的患者中发生心源性猝死的危险性较高。因为可信区间（CI）比较宽，心源性猝死的精确比值比（OR）不确定，可信区间的下限表明，每日用药剂量超过30mg发生心源性猝死的危险性至少翻倍（校正的OR=11.4; 95%CI 1.99,65.2）。

　　对萨斯卡彻温卫生局的链接管理数据库进行了一个巢式病例对照研究2，结果表明口服多潘立酮与心源性猝死和严重室性心律失常的复合终点的危险性升高有关，年龄大于60岁的患者中发生这两种情况的危险性较高（校正的OR=1.64; 95%CI 1.31,2.05）。这个研究中，构成心源性猝死和严重室性心律失常复合终点的多数是心源性猝死病例。

　　加拿大卫生部的警告和建议包括：

　　● 多潘立酮开始应先以尽可能小的剂量用药，包括帕金森病患者，随后谨慎上调剂量，以达到所需效果。此外，增加剂量的预期受益应当大于潜在的风险。

　　● 多潘立酮禁止与酮康唑合用。多潘立酮与其他CYP3A4抑制剂合用时应当慎重，CYP3A4抑制剂可能使多潘立酮的血浆水平升高。

　　● 多潘立酮日剂量超过30mg以及年龄大于60岁的患者中，发生严重室性心律失常或心源性猝死的风险可能升高。

　　● 心脏传导间期（特别是QT间期）延长的患者，以及电解质明显紊乱的患者或有充血性心衰等基础心脏病的患者，合用多潘立酮与延长QT间期的药物时要慎重。

　　● 如果患者服用多潘立酮期间出现心率异常或心律失常的症状或体征，建议患者停用多潘立酮，立即就医。这些症状包括头晕、心悸、晕厥或痉挛。

　　所有多潘立酮产品的生产商正与加拿大卫生部合作，将这一新的药物剂量和用法建议以及严重室性心律失常和心源性猝死风险的有关信息添加到多潘立酮的产品专论中。

 

　　美国修订他汀类降胆固醇药的说明书[2012-05-16]

　　2012年2月28日,美国食品药品监督管理局（FDA）发布信息，称已批准他汀类降胆固醇药的说明书更新内容。此修订是依据是FDA对他汀类药物的全面综合分析。

　　他汀类药物是处方药，这类药物结合饮食控制和运动可降低血液中低密度脂蛋白胆固醇的水平。上市的单一成分的他汀类药物包括立普妥（阿托伐他汀）、来适可（氟伐他汀）、美降脂（洛伐他汀）、Altoprev（洛伐他汀缓释剂）、利维乐（匹伐他汀）、普拉固（普伐他汀）、冠脂妥（瑞舒伐他汀）和舒降之（辛伐他汀）；复方产品包括Advicor（洛伐他汀/烟酸缓释剂）、辛可（辛伐他汀/烟酸缓释剂）和维妥力（辛伐他汀/依替米贝）。

　　说明书的修订内容包括：

　　1、监测肝酶：删除了服用他汀类药物的患者需要常规定期肝酶监测的内容。修改后的说明书建议在开始用他汀类药物治疗之前进行肝酶检测，之后根据临床情况再行检测。FDA认为，他汀类药物的严重肝损伤比较罕见，且在个体患者中无法预测，常规、定期的肝酶监测对于发现或预防严重肝损伤似乎没有什么效果。

　　2、不良事件信息：使用他汀类药物有可能发生认知障碍（记忆缺失、意识模糊等），一般为非严重的可逆反应。此外还有血糖和糖化血红蛋白（HbA1c）水平升高的报告。FDA仍然认为，尽管这些风险小幅增加，他汀类药物对心血管的利仍大于弊。

　　3、药物相互作用：洛伐他汀的说明书已进行了更新，增加了新的禁忌症，及与某些可增加肌肉损伤风险的药物合用时的剂量限制。

　　数据摘要：

　　1、从说明书中删除常规监测肝酶的内容

　　FDA回顾分析了目前的监测指南，包括国家脂质协会的肝脏专家组和他汀类药物安全性课题组的建议。肝脏专家组指出，现有的科学证据不支持对接受他汀类药物治疗的无症状患者进行肝生化指标的常规监测。该专家组提出该建议的理由是：（1）他汀类药物引起的不可逆肝损伤极其罕见，其性质可能是特应性反应；（2）目前尚无数据表明肝生化指标的常规定期监测能够有效发现那些很罕见的在他汀类药物治疗过程中可能发生明显肝损伤的患者。该专家组认为，常规的定期监测只是能发现那些单纯转氨酶水平升高的患者，这样会促使医生更改或停用他汀类药物治疗，从而使患者发生心血管事件的风险增加。国家脂质协会的他汀类药物课题组也指出，现有的证据不支持肝功能试验的常规监测。

　　FDA检索了其不良事件报告系统（AERS）的数据，对2000年至2009年间他汀类药物和肝毒性进行了几项上市后回顾性分析。这些分析均发现，他汀类药物相关的严重肝损伤非常少（报告率≤2例/百万病人年）。FDA着重分析了严重肝损伤病例，按照药物诱导肝损伤网络（DILIN）的肝损伤程度评定标准，这些病例被划分为4级（重度肝损伤）或5级（死亡或肝移植），均为从他汀类药物上市截止到2009年底这段时间向AERS报告的病例，对符合这些标准的报告做进一步的因果关系评估。对75例（其中27例严重程度为4级；48例为5级，包括37例死亡，11例肝移植）进行了因果关系评估，结果显示，有30例（14例死亡、7例肝脏移植和9例重度肝损伤）可能（possibly）或很可能（probably）与他汀类药物治疗有关，但未发现与极有可能（highly likely）或肯定（definitely）与他汀类药物治疗有关的病例。FDA的结论是，尽管自20世纪90年代后期以来他汀类的应用不断增加，但可能或很可能与他汀类药物使用存在因果关系的死亡或重度肝损伤病例的年发生率并未明显升高。

　　FDA还回顾分析了来自DILIN和急性肝功能衰竭研究组（ALFSG）的病例，这些组织在其肝损伤预后结果的研究中，一直向FDA提交药物相关肝损伤的报告。截止到2011年1月1日，DILIN已向FDA递交了25例与他汀类药物相关的肝损伤报告，其中12例的结果是住院治疗。2010年ALFSG的一篇文章包含了133例前瞻性观察到的药物诱发肝损伤导致急性肝衰竭的病例。这133例患者中，15例正在服用他汀类药物，但这15例中只有6人的他汀类药物被确定为引起药物诱发肝损伤的唯一可疑药物。

　　基于现有数据，FDA最终认为，目前上市的所有他汀类药物发生严重肝损伤的风险非常低，因此常规的定期监测血清丙氨酸转氨酶（ALT）似乎不能发现或预防他汀类药物相关的严重肝损伤。

　　2、认知障碍

　　FDA对AERS数据库、已发表的医学文献（病例报告和观察性研究）以及随机临床试验进行了回顾分析，评价了他汀类药物对认知功能的影响。

　　上市后不良事件报告的病例一般都是大于50岁的患者，这些患者出现有明显的但未明确界定的记忆丧失或记忆障碍，停用他汀类药物治疗后，这些症状可以逆转。这些事件的发生时间相差较大，从药物暴露后一天到几年不等。这些病例看起来与稳定性或进行性痴呆（如阿尔茨海默病）没有关系。该回顾分析未发现此类不良事件和某个特定的他汀类药物、患者的年龄、药物剂量或合并用药之间有什么关联。

　　来自观察性研究和临床试验的数据表明，与使用他汀类药物相关的认知功能改变并不常见，也不会导致显著的认知功能减退。

　　3、糖化血红蛋白和空腹血糖水平升高

　　FDA回顾分析了一项名为“他汀类药物用于一级预防的依据：瑞舒伐他汀的干预试验”（JUPITER）的结果，说明与接受安慰剂治疗的患者相比，瑞舒伐他汀治疗组患者中糖尿病增加了27%。在“普伐他汀或阿托伐他汀评价和感染治疗-心肌梗死溶栓治疗22”（PROVE-IT TIMI 22）的子研究中也发现，大剂量阿托伐他汀与血糖控制恶化有关联。

　　FDA还分析了已发表的医学文献。Sattar等对包括91,140例受试者的13项他汀类药物试验进行了一项荟萃分析，结果表明他汀类药物治疗可使新发糖尿病风险升高9%（OR=1.09；95%CI：1.02-1.17），各试验的结果基本无异质性（I2=11%）。Rajpathak等的荟萃分析包含了6项他汀类药物试验，共57,593例受试者，同样指出糖尿病风险有轻微升高（RR=1.13，95%CI：1.03-1.23），也没有证据说明各试验存在异质性。Culver等最近的一个研究采用来自“妇女健康行动”的数据，指出绝经后妇女服用他汀类药物可增加新发糖尿病的风险，还发现这种影响似乎是这类药物的共同效应，与药物效力或具体哪种他汀类药物无关。

　　根据荟萃分析和已发表文献中的流行病学数据，FDA在他汀类药物说明书中添加了对新发糖尿病的作用及糖化血红蛋白和/或空腹血糖水平升高有关的信息。

　　4、洛伐他汀的药物间相互作用

　　在洛伐他汀说明书中增加了药物相互作用、禁忌症和剂量限制的信息。2011年6月对含辛伐他汀的产品说明书做了修订，这次修订的依据主要是“进一步降低胆固醇和半胱氨酸的效果研究试验”（SEARCH）。因为洛伐他汀的理化和药代动力学特性与辛伐他汀相似，所以此次修订后又对洛伐他汀的药物相互作用进行了回顾分析。

　　洛伐他汀是一种对体内细胞色素P450 3A4（CYP3A4）酶敏感的底物。因此推测CYP3A4强抑制剂可显著增加洛伐他汀的暴露量。一篇文献综述指出，CYP3A4的强抑制剂伊曲康唑可使洛伐他汀的暴露量升高达20倍，这种药物相互作用可导致横纹肌溶解。因此伊曲康唑对洛伐他汀暴露量的这种作用可外推到其他CYP3A4强抑制剂，包括酮康唑、泊沙康唑、红霉素、克拉霉素、泰利霉素、人免疫缺陷病毒（HIV）蛋白酶抑制剂、波普瑞韦、替拉瑞韦和萘法唑酮。

　　对患者的建议：

　　● 服用他汀类药物的患者中出现严重肝病的报告比较罕见。如果患者出现下列症状应立即向医生报告：非正常的疲劳或无力、食欲不振、上腹疼痛、尿色深、皮肤或巩膜黄染。

　　● 使用他汀类药物有记忆丧失和意识模糊的不良反应事件报告，这些事件一般不严重，停药后，症状即可消失。

　　● 使用他汀类有血糖水平升高的报告。

　　● 某些药物禁止与洛伐他汀合并使用。

　　对医疗专业人员的建议：

　　● 医疗专业人员应该在患者开始用他汀类药物治疗之前为患者做肝酶检测，之后根据临床情况再行检测。如果在治疗过程中发生了严重肝损伤的临床症状、高胆红素血症、黄疸，应中断治疗。如果没有找到其他病因，不应重新使用他汀类药物。

　　● 与他汀类药物使用相关的认知功能障碍（如记忆丧失、健忘忆缺失、记忆障碍、意识模糊）的上市后报告比较罕见。报告的这些症状一般不严重，停用他汀类药物后，这些症状可以逆转，出现症状的时间（1天至数年）和症状消失的时间（中位时间3周）长短不等。

　　● 使用他汀类药物有糖化血红蛋白和空腹血糖水平升高的报告。

　　● 洛伐他汀与可能会增加肌病/横纹肌溶解风险的药物合用时，医疗专业人员应遵循洛伐他汀说明书中的建议（如下表所示）。

　　洛伐他汀原说明书 洛伐他汀新说明书

　　避免与洛伐他汀合并使用的药物：

　　● 伊曲康唑

　　● 酮康唑

　　● 红霉素

　　● 克拉霉素

　　● 泰利霉素

　　● HIV蛋白酶抑制剂

　　● 奈法唑酮 禁止与洛伐他汀合并使用的药物：

　　● 伊曲康唑

　　● 酮康唑

　　● 泊沙康唑

　　● 红霉素

　　● 克拉霉素

　　● 泰利霉素

　　● HIV蛋白酶抑制剂

　　● 波普瑞韦？

　　● 替拉瑞韦

　　● 奈法唑酮

　　与下列药物合并使用时，洛伐他汀日剂量不超过20mg：

　　● 吉非罗齐

　　● 其他贝特类药物

　　● 剂量≥1 g/天的烟酸

　　● 环孢素

　　● 达那唑 避免与洛伐他汀合并使用的药物：

　　● 环孢素

　　● 吉非罗齐

　　与下列药物合并使用时，洛伐他汀日剂量不超过20mg：

　　● 达那唑

　　● 地尔硫卓

　　● 维拉帕米

　　与下列药物合并使用时，洛伐他汀日剂量不超过40mg：

　　● 胺碘酮

　　● 维拉帕米 与下列药物合并使用时，洛伐他汀日剂量不超过40mg：

　　● 胺碘酮

　　避免大量饮用葡萄柚汁（>1夸脱/天） 避免大量饮用葡萄柚汁（>1夸脱/天）

　　欧盟警告长期使用质子泵抑制剂致低镁血症的风险[2012-03-23]

　　2011年12月12日至14日，欧洲药品管理局（EMA）药物警戒工作组（PhVWP）举行了全体会议，会议报告称质子泵抑制剂（PPIs）可能引起严重的低镁血症，因此对于需要长期治疗的患者，尤其是同时合并使用其它可致低镁血症的药物时，医疗专业人员应该考虑在PPI治疗之前进行血镁检查并在治疗过程中定期检查。

　　在欧盟，大量的含有PPI的药物被批准上市，目前已成为最常用的药物种类之一。此次审查包括的PPI有右旋兰索拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、奥美拉唑和雷贝拉唑

　　PPI导致低镁血症的机制目前尚不明确，有几种假设被提出。该不良反应的一个重要的特征是患者一般在用药3个月之后出现症状。低镁血症意味着血中的镁含量较低。低镁血症的严重表现形式主要为疲劳、手足搐搦、谵妄、惊厥、头晕及室性心律失常。

　　2011年3月，西班牙药品管理局获悉一个区域级药物警戒中心正在进行一项关于长期使用PPIs与低镁血症风险的审查。该中心在2008年收到第一例与服用PPI有关的低镁血症的病例报告。2011年3月，该中心在所有可获得的数据中，包括西班牙自发报告系统、已发表的文献、EudraVigilance数据库等，进行了一项评估。此前荷兰曾进行过一项类似的研究，而此次西班牙的审查也包含了荷兰药物警戒中心（Lareb）的数据。

　　因此，PhVWP同意在欧盟整体范围内进行一项关于此安全性问题的评估，评估数据包括来自EudraVigilance和Vigibase（由WHO国际药物监测合作中心-乌普萨拉监测中心管理）不良反应数据库的自发病例报告以及来自医学文献[1-3]的病例报告。

　　PhVWP认为病例报告表明大多数的患者在过去几年中均表现出一定的低镁血症症状及相关的住院情况，这可能使得低镁血症难以发现。

　　PhVWP得出结论，认为所有在欧盟上市的含有PPI且长期使用的医药产品均应在药品信息中就PPI使用导致罕见但是可能严重的低镁血症的风险提醒患者及医疗专业人员。尽管该不良反应可能较为罕见，但考虑到PPI的广泛使用，许多发生低镁血症病例的严重性以及由于医疗专业人员可能由于缺乏意识而导致该不良反应诊断和治疗的延迟，这一结论应该得到支持。

　　PhVWP因此建议在产品特征概要的第4.4条关于使用的警告和注意事项中应当告知医疗专业人员如下信息：

　　1. 严重的低镁血症在服用PPI至少3个月的患者中已被报告，但大部分患者是服用了一年。

　　2. 低镁血症的严重表现形式主要为疲劳、手足搐搦、谵妄、惊厥、头晕及室性心律失常。但这些表现在初期可能是隐匿的且易被忽视的。、3. 在多数患者中，低镁血症在增加镁摄入和停用PPI后得到好转。

　　4. 对于需要长期治疗的患者，特别是那些同时服用地高辛或其他可能导致低镁血症药物（如利尿剂）的患者，医疗专业人员应当考虑在开始PPI治疗前进行血镁浓度测定，并在治疗期间定期检查。同时应当告知医疗专业人员低镁血症是可能的不良反应，且发生频率未知。包装说明书应进行相应的更新，并且应告知患者，若有任何低镁血症的症状发生，应及时告知医疗专业人员。

　　此外，PhVWP建议各成员国医疗专业人员就该安全性信息相互交流。据悉，在一系列的病例报告发表及近期多个药品监管部门发表声明之后，该问题已为被公众获知。

 

　　欧盟警告HMG-CoA还原酶抑制剂导致新发糖尿病的风险[2012-03-23]

　　2011年12月12日至14日，欧洲药品管理局（EMA）药物警戒工作组（PhVWP）举行了全体会议，会议报告称HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类）可能导致已存在糖尿病发病风险患者发生新发糖尿病（NOD）的风险增加。但是其风险-效益比仍明显是正向的。

　　HMG-CoA还原酶抑制剂，通常称做他汀类药物，是调节胆固醇生物合成速率控制步骤的3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）的强效抑制剂。这类活性物质用于降低血脂。各种HMG-CoA还原酶抑制剂在亲油性和效能两方面都各有不同，这可能导致它们对血糖动态平衡的影响力不同。但是这两个特征并不相关联，例如罗苏伐他汀亲水但强效，帕伐他丁亲油但效能相对较小，而阿托伐他汀既亲油又强效。

　　HMG-CoA还原酶抑制剂是欧盟最常见的处方药种类之一，且其处方量还在持续增长。因此，即使NOD风险的增加相对较小，也可能会导致每年新增相当数量的糖尿病患者。此次评估的有效物质包括阿托伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、帕伐他丁、罗苏伐他汀和辛伐他汀。

　　由于2010年一项meta分析[1]发表的报告称HMG-CoA还原酶抑制剂总体上与NOD风险的轻度增加相关，PhVWP决定利用所有可用数据，包括发表的和非发表的，对这一风险进行了评估。

　　自2011年一项试验（WOSCOPS）[2]的研究结果发表以来，已有若干试验研究HMG-CoA还原酶抑制剂与NOD的关联性。虽然WOSCOPS试验显示NOD风险降低，但JUPITER [3] 和PROSPER [4]试验则显示该风险增加，而最近的一项对13个试验的meta分析则显示HMG-CoA还原酶抑制剂治疗总体上与NOD风险的轻度增加相关（OR：1.09；95% CI 1.02-1.17）。经研究者计算，该结果表示每1000人年将增加1例糖尿病患者。也就是说，每255例患者使用HMG-CoA还原酶抑制剂治疗4年将有1例发生糖尿病，而该患者若不使用该类药物可能不会发生糖尿病。

　　虽然非临床研究提供了重要的机制上的信息，但是由于在动物模型中很难复制长期发展而来的糖尿病危险因素，所以其临床相关性有限。

　　不同临床试验之间的对比则受到HMG-CoA还原酶抑制剂治疗的患者人群、试验期间和暴露期间的限制。因此，通过危险因素进行患者分层所得出的结果可能与将所有患者作为一个整体考虑的结果不一致。此外，对于大多数试验，糖尿病并不是其预定的结局，因此不同试验中医生仅依据生物技术分析报告，从而糖尿病的诊断方法各不相同。另外，由于一些试验仅依赖单次空腹血糖检测诊断糖尿病，而一些试验则要求两次血糖升高才能诊断，因此分析的频率和时期也不相同。HbA1C是对血糖动态稳定更长期、更敏感的指标，但相对较少的试验对其进行检测。

　　所有试验均明确显示，HMG-CoA还原酶抑制剂治疗中发生NOD的患者在降低主要心血管事件上获得了与未发生NOD的患者相似的效益。与255例患者使用HMG-CoA还原酶抑制剂治疗4年将有1例发生糖尿病的风险相抵，据估计，在相同的期间内，HMG-CoA还原酶抑制剂治疗将减少5.4例死亡或心肌梗死以及相同数量的中风或冠状动脉血运重建。因此，该治疗在预防总体心血管事件上的效益约为9:1。所以这些药物的效益风险比仍是明显正向的，包括对于那些发生糖尿病或有发生糖尿病风险的患者。

　　通过对非临床以及临床数据的分析，PhVWP得出结论认为，已有充分证据证明HMG-CoA还原酶抑制剂的使用与NOD的发生相关。但是，这一风险主要存在于那些已有发生糖尿病风险的患者中。基线空腹血糖升高是确定这一风险增加的关键因素，并也可能足以界定危险人群。其他危险因素包括高血压史、甘油三酯升高以及BMI基线增加。

　　对于普伐他汀，因果关联的循证强度目前是最低的。因为不同试验在该治疗增加或减少NOD风险的研究结果仍不一致。但是，基于患者群体对糖尿病风险的巨大影响，目前仍没有足够的数据表明可以排除任何一种HMG-CoA还原酶抑制剂在易感个体中增加NOD发生的风险。

　　虽然结论认为易感个体的NOD风险增加，试验结果明确显示在该人群中HMG-CoA还原酶抑制剂在降低主要心血管事件上仍具有相同程度的效益。因此这一类药物的风险效益平衡在包括有糖尿病风险和基线已患糖尿病的人群中仍是正向的。但是一些减低风险的措施应当被采用以筛查鉴别有此类风险的患者，确定NOD的发生和恰当地控制该情况。

　　基于以上考虑，PhVWP决定所有在欧盟上市的含有HMG-CoA还原酶抑制剂的医药制品如阿托伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀和匹伐他汀的药品信息（例如产品信息摘要（SmPC）、包装说明书等）中应提出警告，将HMG-CoA还原酶抑制剂类药物归类为可能引起血糖升高的药物，并且在一些具有高糖尿病发病风险患者中，可能导致高血糖以至于需要正式的糖尿病治疗。警告必须指出应当依据国家指南对危险人群（如空腹血糖介于5.6 - 6.9 mmol/L之间，体质指数大于30kg/m2，甘油三酯升高或患高血压）在临床症状和生化指标两方面进行监测。在产品信息中的不良作用部分，应增加糖尿病为常见的不良反应，并且在SmPC中附上主要研究的详细数据。

 

　　加拿大更新氯吡格雷与质子泵抑制剂合并使用的信息[2012-02-01]

　　2011年9月22日，加拿大卫生部向医疗专业人员和患者发布信息称，氯吡格雷（商品名Plavix）与质子泵抑制剂（PPIs）类药物合并用药的信息已经更新。新的证据显示虽然PPIs确实会与氯吡格雷发生相互作用，但是不同PPIs类药物降低氯吡格雷有效性的程度存在差异。

　　氯吡格雷是一种抗凝血处方药，用于血栓的预防，血栓能导致心脏病发作或中风，用于有心脏病史（心脏病发作或中风）的患者以预防新的心脏病事件的发生。PPIs是用于治疗胃灼热和胃溃疡的抗酸剂处方药。由于胃灼热和胃溃疡是氯吡格雷可发生的副作用，因此使用氯吡格雷的患者可能同时使用PPI以防止或减轻相关症状。

　　2009年更新的氯吡格雷药品说明书标明，使用氯吡格雷的患者不应使用任何PPIs类药物，因为有新的数据显示PPI可能降低氯吡格雷预防血栓的效果。此次更新是通过致医生信和致公众信的形式发布的。之后，新的研究发现，虽然PPIs的确与氯吡格雷相互作用，但是各种PPIs作用的程度并不相同：其中一些对氯吡格雷的影响较强，其他则没有。

　　氯吡格雷的说明书已经就与PPIs的合并使用进行了以下更新：

　　? 应避免合并使用那些已知的对氯吡格雷的有效性具有较强或中等抑制作用的PPIs，如奥美拉唑。

　　? 如果一个正在使用氯吡格雷的患者必须使用PPI，应考虑不会产 生强烈相互作用的药物，如泮托拉唑。

　　加拿大卫生部还提醒患者，正在使用氯吡格雷的应继续按处方使用。如果正考虑开始或已经开始使用PPI，应咨询医疗专业人员。对于胃溃疡和胃灼热存在PPIs的替代治疗。

　　警惕生脉注射液的严重过敏反应[2012-02-01]

　　生脉注射液是根据古方“生脉散”制成的中药注射剂，由红参、麦冬、五味子组成，收载于2009版国家基本药物目录。主要功效为益气养阴，复脉固脱，用于气阴两亏，脉虚欲脱的心悸、气短、四肢厥冷、汗出、脉欲绝及心肌梗塞、心源性休克，感染性休克等具有上述证候者。

　　2004年1月1日至2011年9月30日，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库共收到生脉注射液严重不良反应/事件病例报告508例。不良反应/事件累及系统排名前三位的依次为全身性损害、呼吸系统损害、心血管系统损害。

　　一、严重病例的临床表现

　　生脉注射液严重病例的不良反应/事件具体表现如下：全身性损害约占53.2%，主要表现为发热、寒战、过敏性休克、过敏样反应等；呼吸系统损害约占20.7%，主要表现为呼吸困难、胸闷、憋气、喉水肿等；心血管系统损害约占11.4%，主要表现为心悸、紫绀、心律失常、高血压等；皮肤及其附件损害约占5.9%，主要表现为皮疹、剥脱性皮炎等。生脉注射液严重病例报告中过敏性休克（90例）和严重过敏样反应（89例）共计179例，约占严重病例的35.2%。

　　典型病例1：患者，女，因乏力待查就诊，给予生脉注射液40ml加入5%葡萄糖注射液（250ml）内静脉滴注，当滴注约5分钟时患者面部出现红斑样皮疹，并感瘙痒，随即神志不清，面色苍白。查体：血压80/46mmhg，心率56次/分，呼吸38次/分。立即停用生脉注射液，给予抗休克治疗，40分钟后血压升至115/72mmhg。

　　典型病例2：患者，男，54岁，因四肢厥冷、出汗、心悸、气短入院，给予生脉注射液40ml静脉滴注。静脉滴注生脉注射液不久，患者自觉背部如针刺样疼痛，未及时向医生报告，直至生脉注射液滴注完毕后，针刺样疼痛加剧并感瘙痒，报告医生。经查，患者背部大面积水疱，发红，伴少许红疹，表皮松解，尼氏征阳性，无畏寒、发热、胸闷、呼吸困难等症状。考虑为生脉注射液引起的剥脱性皮炎。

　　典型病例3：患者，男，52岁，因胸闷、胸痛入院，给予5%葡萄糖注射液加生脉注射液20ml静脉滴注，用药后约20分钟，患者出现皮疹、风团、剧烈瘙痒、呼吸困难等症状，立即停药，吸氧，给予抗过敏治疗，约15分钟后症状缓解，第二天重复使用生脉注射液，皮疹等再次出现，经同样处理后症状消失。

　　二、临床不合理用药情况

　　国家中心数据库中生脉注射液不良反应/事件报告分析显示，该产品在临床上存在不合理使用的现象。不合理用药现象主要表现为以下几种情况：

　　1、超剂量用药：

　　生脉注射液说明书中规定的用法用量：“静脉滴注：1次20-60ml，用5%葡萄糖注射液250-500ml稀释后使用，或遵医嘱”，508例严重病例中，一次使用剂量超过60ml的有9例，其中单次用药剂量最高达250ml。

　　2、混合用药：

　　生脉注射液严重病例报告中，有20例存在明确的混合用药现象。混合使用的药品以黄芪注射液最为多见。

　　3、过敏体质用药：

　　严重病例报告中，有15例病例患者有既往药物过敏史，其中一例既往使用生脉注射液出现胸闷，第二次使用后发生过敏性休克。

　　三、相关建议

　　1、鉴于生脉注射液严重过敏反应问题突出，建议医护人员在用药前应详细询问患者的过敏史，对本品所含成份过敏者禁用，过敏体质者慎用。在给药期间应对患者密切观察，一旦出现过敏症状，则应立即停药并给予适当的救治措施。

　　2、医务人员应严格掌握生脉注射剂的适应症，权衡患者的治疗利弊，谨慎用药；严格按照药品说明书规定的用法用量给药；不得将本品与其他药物在同一容器内混用，以减少严重不良反应的发生。

　　3、建议生产企业对说明书相关内容进行修订，完善相关内容，尤其是增加严重不良反应描述；加强临床合理用药的宣传，确保产品的安全性信息及时传达给患者和医生；完善生产工艺、提高产品质量标准，并开展相应的安全性研究。